DIABETES-TRANSPLANTATIE

ALGEMEEN
De bijwerkingen van de medicijnen die iemand na een transplantatie moet slikken zijn aanzienlijk. Daarom gaat de zoektocht naar minder belastende medicatie en veilige lagere dosering door. Recent onderzoek in Nederland hiernaar geeft interessante resultaten.

door Arjen Rienks / Februari 2001, nummer 1 – Medisch

Na een transplantatie zijn medicijnen tegen afstoting nodig. De mogelijke bijwerkingen zijn veelvuldig: van overtollige haar- en tandvleesgroei tot hart- en vaatziekten en botproblemen. Het is dus een streven van artsen en patiënten de dosering zo laag mogelijk te houden. Maar het geven van minder medicijnen verhoogt voor een deel van de patiënten de kans op afstoting. De truc is dus tests te vinden die aangeven welke mensen veilig kunnen afbouwen, en welke beter niet.

Tegenwoordig is er een ruime keus aan afweeronderdrukkende middelen. Artsen geven die in verschillende combinaties. Het nadeel is dat elke combinatie, elk protocol, eerst zijn werkzaamheid moet bewijzen in een trial met liefst een flink aantal patiënten. Er is dus veel werk aan de winkel om uit te zoeken wat de beste combinatie is. Hier tegenover staat dat de arts voor elke patiënt het best passende protocol kan zoeken. Dit is niet eenvoudig: de opzet van de trials is juist de resultaten over een grote groep te vinden. Het gaat om statistisch bewezen werking. Dat zegt in feite minder over een individu. Wat voor de één een goede medicatie is, is voor de ander misschien juist te weinig of te veel. Het risico op afstoting stijgt, of in het tweede geval de kans op infecties en andere bijwerkingen. Per persoon moet de arts een balans vinden. Er is nog geen recept met tests die uitwijzen wat de ideale afweeronderdrukking is voor een gegeven patiënt.

DOE HET NIET ZELF
Het ideaal is geen medicijnen. Dit blijkt in sommige gevallen te kunnen. Een Amerikaanse groep uit Pittsburgh meldde bijvoorbeeld enkele jaren geleden vijf lever- en drie niertransplantatiepatiënten die op eigen initiatief hun medicijnen hadden afgebouwd (1,2). Met succes. Het vervolgonderzoek gaf echter te denken. Maar liefst 29 procent afstoting onder 95 levertransplantatiepatiënten, tegen 19 procent zonder medicatie na 4,5 jaar.

De prijs is dan hoog, hoewel er geen organen verloren gingen. Afbouwen bij vijf streng geselecteerde niertransplantatiepatiënten gaf één afstoting na vijf maanden, tegen twee medicatievrij. Zonder een goed criterium uitsluipen van de medicijnen is dus geen geweldig goed idee. Op eigen initiatief nog minder. Menige nier gaat verloren doordat iemand stiekem stopt met medicijnen. Dat is natuurlijk niet de bedoeling.

CONTRVERSIEEL
Er is heel wat onderzoek gedaan naar het verminderen of stoppen van prednison, het overgaan op enkel ciclosporine (Neoral), Imuran, of CellCept, en het verlagen van de dosis. (Zie bijvoorbeeld WISSELWERKING 2/98, 'Prednison-onttrekking na niertransplantatie' door dr. A.A.M.J. Hollander.)

Meestal is er een aanzienlijk percentage van de patiënten dat afstoting krijgt. Bovendien zijn de uitkomsten variabel. Prednisonafbouw gaf bijvoorbeeld resultaten van 30 tot 90 procent succes. Omzetting en afbouw zonder testcriteria levert tussen de 10 en 30 procent acute afstoting. Het genoemde onderzoek van Hollander bijvoorbeeld kwam uit op een kwart afstoting bij tweederde succesvolle afbouw. Omdat de onderzoekers het afbouwen streng controleren, merken zij een afstoting snel op. Die is doorgaans goed te behandelen waarna men terugkeert naar de uitgangsmedicatie.

Dit laat zien dat goede criteria die omzetting en afbouw sturen hard nodig zijn. Zo zijn onderzoekers gaan kijken naar de afweercellen zelf. Door het afnemen van wat bloed krijg je een hoeveelheid van die cellen. De test verloopt in het laboratorium. Onderzocht is bijvoorbeeld de reactiviteit van types T-cellen op materiaal van de donor, met diverse tests (zoals de kruisproef, of MLC, mixed lymphocyte culture). Eenduidige resultaten bracht dit soort onderzoek tot voor kort niet voort.

AGRESSIEVE CELLEN
Recent onderzoek in Rotterdam trachtte een criterium te vinden voor het veilig afbouwen van de dosering van de medicatie. Het gaat om de frequentie van afweercellen in het bloed van de ontvanger die specifiek reageren op cellen van de donor (de CTLpf, cytotoxic T-lymphocyte precursor frequency).
Het meten van zo'n frequentie gaat met de zogenaamde limited dilution assay (LDA). Behalve naar deze celdodende T-cellen keken de onderzoekers ook naar T-helpercellen en de reactie op cellen van een derde.

Alleen de celdodende T-cellen bleken een bruikbare grens op te leveren. Vierentwintig patiënten die ciclosporine en prednison slikten, gingen een jaar na de transplantatie over op Imuran hetzij CellCept (naast prednison). Zij hadden de zes afgelopen maanden geen acute afstoting ondergaan. Na vier maanden ging de dosis omlaag met een kwart, en na acht maanden nog een keer naar 50 procent van de uitgangsdosis. Acht patiënten kregen een afstoting, zestien niet. Het afbreekpunt bleek te liggen bij tien reactieve T-cellen per miljoen bloedcellen vóór het omzetten van de medicatie. Eronder betekende geen afstoting, en alle mensen die een afstoting kregen, zaten erboven. Er was ook een categorie die boven de grens zat maar niettemin geen afstoting kreeg. De onderzoekers concludeerden tevreden dat dit het eerste bewijs is voor de werkzaamheid van het CTLpf-criterium voor het voorspellen van afstoting door afbouw van de medicijnen (3).
Teun van Gelder is als nefroloog in Rotterdam betrokken bij dit en gelijksoortig onderzoek.

Wat is het vervolg op dit onderzoek?
We hebben het de afgelopen paar jaar iets anders aangepakt. Een grote trial in vier centra, waarbij de eerste zes maanden de medicatie bestond uit ciclo, prednison en CellCept. Daarna bouwde de eerste groep de ciclo af, de tweede de prednison, de derde groep handhaafde het aanvangsprotocol. De dosis CellCept bleef dus altijd hetzelfde. Uiteindelijk deden 207 mensen mee. Het opmerkelijke is dat stoppen met ciclo leidde tot 1 afstoting op 7, tegenover 1 afstoting op 14 bij het uitsluipen van prednison. Tijdens de trial gingen zelfs vier nieren verloren. Een recent overzichtsartikel concludeerde juist dat prednison afbouwen op de lange termijn minder goed is (4). Hierbij zijn zo'n twintig studies naar afbouwen van ciclosporine en prednison vergeleken. Afbouw verhoogde altijd het aantal afstotingsperiodes, maar alleen bij prednisonafbouw gingen er op termijn meer nieren verloren. Waarom wij iets anders vinden is vooralsnog niet duidelijk.

En vervolgonderzoek met het CTLpf-criterium? Wanneer kan het in de praktijk toepassing vinden?
Het Rotterdamse onderzoek naar halvering van CellCept of Imuran liet zien dat CellCept betere resultaten gaf. Zonder ciclosporine, en dat is een nieuwe vinding. De aanleiding voor dit onderzoek waren eerdere resultaten waaruit naar voren kwam dat zonder afbouw de combinatie van CellCept met ciclo beter werkt dan Imuran met ciclo. Het vervolg is een kleine trial met harttransplantatiepatiënten, en een groter onderzoek onder familieniertransplantaties. In Rotterdam zijn daarvan een paar honderd uitgevoerd, en er is gemakkelijk aan wat bloed van de donor te komen voor de tests. Pas als het criterium van de frequentie van T-cellen om succesvol afbouwen te voorspellen ook hier werkt, is het tijd om te gaan denken aan bredere toepassing. Het halveren van de medicatie met het CTLpf-criterium is een belangrijke bevinding, maar we moeten het eerst bij een grotere groep bevestigen. De LDA-tests zelf houden bovendien veel en duur laboratoriumwerk in, dus je moet stevig staan om dat breed in te voeren.

Eerder onderzoek naar tests met afweercellen gaf nooit een duidelijk resultaat. Waarom nu wel?
Het verschil is dat men altijd op zoek ging naar een direct verband tussen de uitkomsten van transplantatie en een test. Bijvoorbeeld het aantal afstotingen en de frequentie van specifiek tegen de donor gerichte cellen ten tijde van de transplantatie. Wij hebben pas een jaar na de transplantatie gemeten, en het resultaat betrokken op de gevolgen van omzetting en halvering van de medicatie. Dat is dus net iets anders. Die afbouw naar 50 procent medicijnen had overigens net zo goed iets anders kunnen zijn, bijvoorbeeld 40 of 60 procent. Ik denk dat er zeker mensen zijn die kunnen afbouwen naar 10 procent of naar 0, maar de door ons ontwikkelde test heeft daarvoor nog niet zijn waarde bewezen. Het afbouwen moet veilig zijn. We willen wel graag van zoveel mogelijk medicatie af, maar niet ten koste van nieren. Overigens kijken we van tevoren ook naar praktische criteria, zoals of iemand een afstoting heeft gehad, of de HLA-matching goed is, of juist of iemand veel last heeft van bijwerkingen.

Je wilt eigenlijk de afweeronderdrukking op de persoon fijnstemmen, maar de criteria zijn er nog niet.
Ja, individualisering van de medicatie. Er ligt ook een dilemma tussen het onderzoek dat liefst zoveel mogelijk patiënten betrekt om een afspiegeling van de hele groep te krijgen, en het persoonlijke geval. Zoeken naar criteria begint met het vinden van zo algemeen mogelijke resultaten, maar uiteindelijk moet de individuele patiënt er baat bij hebben. Behalve omzetten en afbouwen van medicatie, zoals wij doen, kun je ook kijken naar de manier waarop je een bepaald medicijn doseert, de monitoring. Dit is ook af te stemmen per patiënt. Effectiviteit van een middel varieert altijd. Tests met afweercellen zijn ook hier veelbelovend.
Bijvoorbeeld met de productie van interleukine-2 (WISSELWERKING 01/98, 'Individualisering van immuunsuppressie, door Aad van den Berg en Agnes Geerts). Ik heb zelf een tijdje in Amerika gewerkt in het laboratorium van Randall Morris aan Stanford University, aan onderzoek hiernaar. Maar het zit nog in de onderzoeksfase, artsen in het ziekenhuis passen dit soort dingen nog niet toe.

Het criterium van de CTLpf geeft ook een groep patiënten zonder afstoting na afbouw, die toch een hoge uitslag hebben. Is het criterium nog te verfijnen?
Misschien wel. Er komt ook een vervolgonderzoek waarin we die groep testen op een aantal signaalstoffen, stoffen die afweercellen tot actie aanzetten of juist afremmen, en op een paar genen. Het zou kunnen dat die mensen wel een hoge CTLpf hebben, maar dat hun T-cellen gevoeliger zijn voor apoptose, geprogrammeerde celdood, een manier van het afweersysteem om van cellen af te komen die niet gewenst zijn.

In de test naar CTLpf vind je dan een hoge waarde, maar in het lichaam verdwijnen die cellen, waardoor de kans op afstoting toch klein is. Zo zou het CTLpf-criterium inderdaad te verfijnen zijn. Maar dit is nog speculatie.

HUIDIGE TRENDS
n het begin, vlak na de operatie, staat het tegengaan van afstoting voorop. Acute afstoting is al teruggedrongen naar zo'n 10 procent, en is doorgaans uitstekend te bestrijden.

Het protocol is een cocktail van medicijnen, drie of vier. Na drie tot zes maanden gaat het om het beperken van de bijwerkingen. Het aantal middelen kan dan terug naar één of twee. De komende vijf tot tien jaar zullen veel studies naar verschillende combinaties van medicijnen komen. Op de lange termijn zal de afweeronderdrukking zeker verminderen. Een actuele ontwikkeling is de prednison snel af te bouwen, zelfs al na drie dagen, of te vervangen door een modern middel als Zenapax, dat de patiënt alleen rond de transplantatie zelf krijgt. Vier Nederlandse centra doen een trial met zo'n protocol (zie WISSELWERKING 01/00, 'Trial optimale immunosuppressie' door L. Hilbrands en A. Hoitsma). De eerste resultaten daarvan zijn heel goed. Misschien verdwijnt prednison als middel van de eerste keus.

LITERATUUR
1. G.V. Mazariegos et al., Weaning of Immunosuppression in Long-Term Recipients of Living Related Renal Transplants: A Preliminary Study, Transplantation Proceedings vol. 27, no. 1, Feb. 1995, p. 207-209
2. G.V. Mazariegos et al., Weaning of immunosuppression in liver transplants recipients, Transplantation vol. 63, no. 2, Jan. 1997, p. 243-249
3. Nicole M. van Besouw et al., Donor-specific T-cell reactivity identifies kidney transplant patients in whom immunosuppressive therapy can be safely reduced, Transplantation vol. 70, no. 1, July 15, 2000, p. 136-14
4. Bertram L. Kasiske et al., A Meta-Analysis of Immunosuppression Withdrawal Trials in Renal Transplantation, Journal of the American Society of Nephrology 11, 2000, p. 1910-1917.